04.11.2022

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REVEAL – neue potenzielle Angriffspunkte bei metastasiertem Dickdarmkrebs

Die vom Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) geförderte Biomarker-Studie REVEAL, koordiniert von PD Dr. Julian Holch, DKTK Partnerstandort München, und Prof. Dr. Reinhold Schäfer, DKTK Partnerstandort Berlin, demonstrierte die serielle Analyse von Mutationsstatus sowie Genexpression unter Standardtherapie (Erstlinientherapie) bei Patient:innen mit metastasiertem Dickdarmkrebs. Die Studie bietet einen vielversprechenden Ansatz, um sekundäre Resistenzmechanismen besser zu verstehen. Bemerkenswerterweise korrelierten dabei vor allem Veränderungen der Genexpression mit Resistenzentwicklungen. In weiterführenden Studien sollen diese Erkenntnisse weiter validiert sowie deren Einfluss auf die Auswahl anderer Behandlungsmethoden (Zweitlinientherapie) evaluiert werden.

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© J. Kumbrink / LMU, J. Holch / LMU Klinikum (Kumbrink J et al (2022), Figure 1)

Für Patient:innen mit metastasiertem Dickdarmkrebs stellt die Kombination aus Chemotherapie mit einem gegen Zielstrukturen des Tumors gerichteten, monoklonalen Antikörper eine wesentliche Behandlungsoption dar. Können die Tumoren nach Einleitung einer solchen Therapie nicht vollständig operativ entfernt werden, entwickeln fast alle Patient:innen im weiteren Verlauf aufgrund resistent gewordener Zellen eine erneut zunehmende Erkrankung mit Wiederauftreten des Tumors (sekundäre Resistenz). Da diese Patient:innen eine sehr schlechte Prognose besitzen, ist es notwendig sekundäre Resistenzmechanismen besser zu verstehen.

Hier setzt die standortübergreifende, prospektive Biomarker-Studie REVEAL (ReEVAluation of Liver metastasis) an, die an den beiden DKTK Partnerstandorten München und Berlin koordiniert wird und deren Ergebnisse im Juli publiziert wurden. Durch Analyse des Mutationsstatus sowie der Genexpression wurden molekulare Veränderungen identifiziert, um potentielle Resistenzmechanismen besser verstehen und perspektivisch hierauf reagieren zu können. Dafür setzte die REVEAL-Studie neben der Analyse des eigentlichen Darmtumors zusätzlich auf die Analyse von Tumorgewebe aus Lebermetastasen, welches unter Standard-Erstlinientherapie gewonnen wurde. Ergänzt wurde diese Herangehensweise durch die gezielte Suche nach molekularen Veränderungen in Blutproben der Patient:innen – sogenannten Flüssigbiopsien (engl. liquid biopsy), die unter geringer Belastung während der Therapie gewonnen werden konnten.

Im Zeitraum zwischen 2014 und 2018 wurden an sechs deutschen Krebszentren und Arztpraxen insgesamt 64 Patient:innen rekrutiert, bei deren Behandlungsverläufen eine erweiterte molekulare Diagnostik möglich war. Es zeigte sich, dass weniger die Veränderungen im Mutationsstatus, sondern besonders die Veränderungen der Genexpression in den Tumoren zur sekundären Resistenz beitragen. Hierbei wurde eine Genexpressionssignatur identifiziert, die Darmtumor und Lebermetastase präzise voneinander differenzieren kann. Diese Signatur wurde danach in zwei unabhängigen Kohorten validiert. Die Expression zweier Gene dieser Signatur (SFRP2 und SPP1) wurde schließlich als prognostischer Biomarker sowie potenziell therapeutisch adressierbares Ziel identifiziert.

Hier finden Sie die Originalpublikation Kumbrink J et al (2022).